复旦DNA甲基化调控机制研究取得重要成果

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2014年11月11日,生物医学研究所研究员徐彦辉带领他的团队成员在《自然》杂志在线发表了题为“对自动抑制和组蛋白H3诱导的DNMT 3A激活的结构洞察”的研究结果。首次报道了人脱氧核糖核酸甲基转移酶DNMT3A抑制状态和激活状态的晶体结构,揭示了基因组脱氧核糖核酸甲基化修饰建立的分子机制。这也是继徐彦辉研究小组在2013年《Cell》报道了脱氧核糖核酸去甲基化关键蛋白TET2和脱氧核糖核酸复合物的三维结构后表观遗传学的另一个重要发现。

众所周知,人类脱氧核糖核酸中有一种非常重要的化学修饰,即甲基化修饰,它在决定特定基因的表达或失活方面起着转换作用。基因组中的脱氧核糖核酸甲基化在胚胎发育中起着重要作用。甲基化模式障碍与许多癌症和发育障碍综合征密切相关。这种修饰是由脱氧核糖核酸甲基转移酶脱氧核糖核酸甲基转移酶3A及其家族成员完成的。在急性髓系白血病(AML)患者中,编码DNMT3A的基因经常携带突变,携带突变的患者往往预后较差。脱氧核糖核酸甲基转移酶3A如何准确地在基因组上建立脱氧核糖核酸甲基化一直是该领域的一个难点和热点。

徐彦辉研究小组发现,进行脱氧核糖核酸甲基化修饰的酶(DNMT3A)有一个催化单元和一个调节自身活性的调节单元。调节单元与催化单元结合并抑制其与脱氧核糖核酸的结合,从而使脱氧核糖核酸3A处于低活性状态,并确保脱氧核糖核酸3A不会在基因组上随机建立甲基化修饰。基因组中丰富的组蛋白H3可与其调控单元结合,引导调控单元远离催化单元,使催化单元充分暴露并容易与脱氧核糖核酸接触,即产生高活性的脱氧核糖核酸(DNMT3A)。如果组蛋白H3第四位的赖氨酸被甲基化,脱氧核糖核酸转移酶3A将不会被激活。生物体利用这一机制确保脱氧核糖核酸甲基转移酶3A仅在基因组附近处于高活性状态,在基因组附近存在未修饰的组蛋白H3,并且周围的脱氧核糖核酸可以甲基化,因此甲基化仅发生在所需的基因组区域。这项工作首次在分子水平上揭示了脱氧核糖核酸(DNMT3A)活性调控的机制,丰富了人们对脱氧核糖核酸甲基化机制的理解。

本研究由徐彦辉研究团队与上海光源、国家蛋白质科学基础设施、中国科技大学、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院生物物理研究所、清华大学等单位合作完成,并得到国家自然科学基金一般项目和重点项目的支持。

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